iroyin

Ninu iwadii oncology, awọn iwọn abajade akojọpọ, gẹgẹbi iwalaaye ti ko ni ilọsiwaju (PFS) ati iwalaaye ti ko ni arun (DFS), n rọpo pupọ si awọn aaye ipari ibile ti iwalaaye gbogbogbo (OS) ati pe o ti di ipilẹ idanwo bọtini fun ifọwọsi oogun nipasẹ US Food and Drug Administration (FDA) ati Ile-iṣẹ Oogun Yuroopu (EMA). Awọn igbese wọnyi mu ilọsiwaju idanwo ile-iwosan ṣiṣẹ ati dinku awọn idiyele nipasẹ apapọ awọn iṣẹlẹ pupọ (fun apẹẹrẹ, idagbasoke tumo, arun tuntun, iku, ati bẹbẹ lọ) sinu aaye ipari akoko-si-iṣẹlẹ, ṣugbọn wọn tun ṣẹda awọn iṣoro.

Awọn iyipada ninu awọn aaye ipari ti awọn idanwo ile-iwosan antitumor

Ni awọn ọdun 1970, FDA lo oṣuwọn esi esi (ORR) nigba gbigba awọn oogun alakan. Kii ṣe titi di awọn 1980s pe Igbimọ Advisory Oncology Drugs Drugs (ODAC) ati FDA mọ pe awọn ilọsiwaju ninu iwalaaye, didara igbesi aye, iṣẹ ti ara, ati awọn ami aisan ti o ni ibatan tumo ko ni ibamu pẹlu awọn ibamu ORR. Ninu awọn idanwo ile-iwosan oncology, OS jẹ aaye ipari ile-iwosan ti o dara julọ fun wiwọn anfani ile-iwosan taara. Sibẹsibẹ, ORR jẹ aaye ipari ile-iwosan yiyan ti o wọpọ nigbati o ba gbero ifọwọsi isare ti awọn oogun alakan. Ninu awọn idanwo apa-ẹyọkan ni awọn alaisan ti o ni awọn èèmọ refractory, ORR tun jẹ pataki bi aaye ipari ile-iwosan akọkọ.

Laarin 1990 ati 1999, 30 ida ọgọrun ti awọn idanwo oogun akàn ti FDA-fọwọsi ti a lo OS bi aaye ipari ile-iwosan akọkọ. Gẹgẹbi awọn itọju ailera ti a fojusi ti wa, awọn aaye ipari ile-iwosan akọkọ ti a lo lati ṣe iṣiro awọn oogun egboogi-akàn ti tun yipada. Laarin ọdun 2006 ati 2011, nọmba yẹn lọ silẹ si 14.5 ogorun. Bii nọmba awọn idanwo ile-iwosan pẹlu OS bi aaye ipari akọkọ ti dinku, lilo awọn aaye ipari akojọpọ bii PFS ati DFS ti di loorekoore. Ifowopamọ ati awọn ihamọ akoko n ṣe awakọ yii, bi OS nilo awọn idanwo to gun ati awọn alaisan diẹ sii ju PFS ati DFS. Laarin ọdun 2010 ati 2020, 42% ti awọn idanwo iṣakoso laileto (RCTS) ni oncology ni PFS bi aaye ipari akọkọ wọn. 67% ti awọn oogun egboogi-egbogi ti a fọwọsi nipasẹ FDA laarin 2008 ati 2012 da lori awọn opin ipari miiran, 31% eyiti o da lori PFS tabi DFS. FDA ni bayi ṣe idanimọ awọn anfani ile-iwosan ti DFS ati PFS ati gba wọn laaye lati lo bi awọn aaye ipari akọkọ ni awọn idanwo wiwa ifọwọsi ilana. FDA tun kede pe PFS ati awọn aaye ipari miiran miiran le ṣee lo lati mu yara ifọwọsi ti awọn oogun fun awọn arun to ṣe pataki tabi eewu aye.

Awọn aaye ipari yoo dagbasoke kii ṣe bi awọn itọju titun ti ni idagbasoke, ṣugbọn tun bi aworan ati awọn ọna idanwo yàrá ṣe ilọsiwaju. Eyi jẹ ẹri nipasẹ rirọpo ti awọn ilana Ajo Agbaye fun Ilera (WHO) pẹlu awọn ilana RECIST fun Ayẹwo Imudara ni Awọn Tumors Solid (RECIST). Bi awọn oniwosan ile-iwosan ti ni imọ siwaju sii nipa awọn èèmọ, awọn alaisan ti a kà ni iduroṣinṣin ni a le rii lati ni awọn micrometastases ni ọjọ iwaju. Ni ọjọ iwaju, diẹ ninu awọn aaye ipari le ma ṣe lo mọ, ati pe awọn aaye ipari tuntun le farahan lati mu yara ifọwọsi oogun lailewu. Igbesoke ti imunotherapy, fun apẹẹrẹ, ti yori si idagbasoke ti awọn ilana igbelewọn tuntun gẹgẹbi irRECIST ati iRECIST.

Akopọ opin ojuami Akopọ

Awọn aaye ipari akojọpọ jẹ lilo pupọ ni awọn iwadii ile-iwosan, pataki ni Onkoloji ati Ẹkọ nipa ọkan. Awọn aaye ipari akojọpọ ṣe ilọsiwaju agbara iṣiro nipasẹ jijẹ nọmba awọn iṣẹlẹ, idinku iwọn ayẹwo ti o nilo, akoko atẹle, ati igbeowosile.
Ipari ipari akojọpọ apapọ ti o gbajumo julọ ni ọkan ninu ọkan jẹ awọn iṣẹlẹ ikolu ti ọkan ati ẹjẹ (MACE). Ninu ẹkọ oncology, PFS ati DFS ni igbagbogbo lo bi awọn aṣoju fun iwalaaye gbogbogbo (OS). PFS jẹ asọye bi akoko lati aileto si ilọsiwaju arun tabi iku. Ilọsiwaju tumo ti o lagbara ni a maa n ṣalaye ni ibamu si awọn ilana RECIST 1.1, pẹlu wiwa awọn ọgbẹ titun ati afikun awọn ipalara ti afojusun. Iwalaaye laisi iṣẹlẹ (EFS), DFS, ati iwalaaye-ọfẹ ifasẹyin (RFS) tun jẹ awọn aaye ipari akojọpọ apapọ. A lo EFS ni awọn idanwo ti itọju ailera neoadjuvant, ati DFS ni a lo ninu awọn iwadii ile-iwosan ti itọju ailera apọn.

Awọn ipa oriṣiriṣi ni awọn itọju ti o yatọ lori awọn aaye ipari agbo

Ijabọ awọn abajade akojọpọ nikan le tun ja si ro pe ipa itọju kan si iṣẹlẹ paati kọọkan, eyiti kii ṣe otitọ. Aroye bọtini ni lilo awọn aaye ipari akojọpọ ni pe itọju naa yoo yi awọn paati pada ni ọna kanna. Sibẹsibẹ, awọn ipa ti itọju ailera antitumor lori awọn oniyipada bii idagbasoke tumo akọkọ, metastasis, ati iku nigbakan lọ si ọna idakeji. Fun apẹẹrẹ, oogun majele ti o ga julọ le dinku itanka tumọ ṣugbọn alekun iku. Eyi jẹ ọran ni idanwo BELLINI ti awọn alaisan ti o ni ifasẹyin / refractory multiple myeloma, nibiti PFS ti dara si ṣugbọn OS ti dinku nitori awọn oṣuwọn ikolu ti o ni ibatan si itọju ti o ga.

Ni afikun, awọn data preclinical wa ti o ni iyanju pe lilo chemotherapy lati dinku tumo akọkọ n mu ki itankalẹ ti o jinna pọ si ni awọn igba miiran nitori kimoterapi yan awọn sẹẹli sẹẹli ti o le ṣe okunfa metastasis. Idaniloju itọnisọna ko ṣeeṣe lati dimu nigbati nọmba nla ti awọn iṣẹlẹ ba wa ni aaye ipari akojọpọ, gẹgẹbi o jẹ ọran pẹlu diẹ ninu awọn itumọ ti PFS, EFS, ati DFS. Fun apẹẹrẹ, allogeneic hematopoietic stem cell awọn idanwo itọju ailera nigbagbogbo lo aaye ipari akojọpọ kan ti o pẹlu iku, atunwi akàn, ati arun-aisan-ogun (GVHD), ti a mọ ni GVHD free RFS (GRFS). Awọn itọju ailera ti o dinku isẹlẹ ti GVHD le ṣe alekun oṣuwọn ti iṣipopada akàn, ati ni idakeji. Ni ọran yii, GVHD ati awọn oṣuwọn ifasẹyin gbọdọ wa ni atupale lọtọ lati wiwọn deedee ipin anfani-ewu ti itọju.

Ijabọ deede ti awọn oṣuwọn iṣẹlẹ ti o yatọ fun awọn abajade eka ni idaniloju pe awọn ipa ti itọju lori paati kọọkan wa ni itọsọna kanna; Eyikeyi “oniyemeji didara” (ie, awọn iyatọ ninu itọnisọna) nyorisi lilo aiṣedeede ti awọn aaye ipari akojọpọ.

EMA ṣe iṣeduro “itupalẹ ẹni kọọkan ti awọn iru iṣẹlẹ iṣẹlẹ kọọkan nipa lilo awọn tabili atokọ asọye ati, nibiti o ba yẹ, itupalẹ ewu ifigagbaga lati ṣawari ipa ti itọju lori iṣẹlẹ kọọkan”. Sibẹsibẹ, nitori ailagbara iṣiro ti ọpọlọpọ awọn ijinlẹ, awọn iyatọ nla ninu awọn iṣẹlẹ paati ni awọn abajade akojọpọ ko ṣee rii.

Aini ti akoyawo ni riroyin apapo endpoint iṣẹlẹ

Ninu awọn idanwo ọkan nipa ọkan, o jẹ iṣe ti o wọpọ lati pese iṣẹlẹ ti iṣẹlẹ paati kọọkan (gẹgẹbi ikọlu, infarction myocardial, ile-iwosan, ati iku) pẹlu aaye ipari akojọpọ MACE. Bibẹẹkọ, fun PFS ati awọn aaye ipari idapọpọ miiran ninu awọn idanwo ile-iwosan oncology, ami-ẹri yii ko lo. Ayẹwo ti awọn iwadi to ṣẹṣẹ 10 ti a gbejade ni awọn iwe iroyin oncology marun ti o lo PFS gẹgẹbi ipari ipari ti ri pe awọn mẹta nikan (6%) royin awọn iku ati awọn iṣẹlẹ ti ilọsiwaju arun; Iwadii kan ṣoṣo ni iyatọ laarin ilọsiwaju agbegbe ati metastasis ti o jinna. Ni afikun, iwadi kan ṣe iyatọ laarin agbegbe ati ilọsiwaju ti o jina, ṣugbọn ko pese nọmba awọn iku ṣaaju ki arun na lọ siwaju.

Awọn idi fun awọn iyatọ ninu awọn iṣedede ijabọ fun awọn aaye ipari akojọpọ ni ẹkọ ọkan ati oncology ko ṣe akiyesi. O ṣeeṣe kan ni pe awọn aaye ipari akojọpọ bii PFS ati DFS jẹ awọn afihan ipa. MACE ti ipilẹṣẹ lati awọn abajade ailewu ati pe a kọkọ lo ninu iwadii awọn ilolu ti ilowosi iṣọn-alọ ọkan. Awọn ile-iṣẹ ilana ni awọn iṣedede giga fun ijabọ awọn abajade ailewu, nitorinaa iwulo fun iwe alaye ti awọn iṣẹlẹ ikolu ni awọn idanwo ile-iwosan. Nigbati MACE jẹ lilo pupọ bi aaye ipari ti ipa, o le ti di iṣe ti o wọpọ lati pese awọn iwọn iṣẹlẹ kọọkan. Idi miiran fun awọn iṣedede iroyin ti o yatọ ni pe PFS ni a gba pe o jẹ akojọpọ awọn iṣẹlẹ ti o jọra, lakoko ti a gba MACE lati jẹ akojọpọ awọn iṣẹlẹ ọtọtọ (fun apẹẹrẹ, ikọlu vs. infarction myocardial). Sibẹsibẹ, idagbasoke tumo akọkọ ati awọn metastases ti o jinna yatọ si pataki, paapaa ni awọn ofin ti ipa ile-iwosan. Gbogbo awọn alaye wọnyi jẹ arosọ, ṣugbọn o han gbangba pe ko si ọkan ninu wọn ti o ṣe idalare ijabọ ti ko pe. Fun awọn idanwo oncology ti o lo awọn aaye ipari akojọpọ, paapaa nigbati aaye ipari akojọpọ jẹ aaye ipari akọkọ tabi ti a lo fun awọn idi ilana, ati nigbati aaye ipari akojọpọ wa bi aaye ipari keji, ijabọ iṣẹlẹ paati sihin gbọdọ di iwuwasi.