iroyin

Iṣẹ ti ṣiṣe ajesara ni igbagbogbo ṣe apejuwe bi aimọ ọpẹ. Nínú ọ̀rọ̀ Bill Foege, ọ̀kan lára ​​àwọn oníṣègùn ìlera tó ga jù lọ lágbàáyé, “Kò sẹ́ni tó máa dúpẹ́ lọ́wọ́ rẹ pé o gbà wọ́n là lọ́wọ́ àrùn kan tí wọn kò mọ̀ rí.”

Ṣugbọn awọn oniwosan ilera ti gbogbo eniyan jiyan pe ipadabọ lori idoko-owo ga pupọ nitori awọn ajesara ṣe idiwọ iku ati ailera, paapaa fun awọn ọmọde. Nitorinaa kilode ti a ko ṣe awọn ajesara fun awọn aarun ajesara diẹ sii? Idi ni pe awọn oogun ajesara gbọdọ jẹ doko ati ailewu ki wọn le ṣee lo ninu awọn eniyan ti o ni ilera, eyiti o jẹ ki ilana idagbasoke ajesara gun ati nira.

Ṣaaju ọdun 2020, apapọ akoko lati inu ero akọkọ si iwe-aṣẹ awọn ajesara jẹ ọdun 10 si 15, pẹlu akoko ti o kuru ju ọdun mẹrin (ajesara mumps). Dagbasoke ajesara COVID-19 ni awọn oṣu 11 jẹ nitorinaa iyalẹnu iyalẹnu, eyiti o ṣee ṣe nipasẹ awọn ọdun ti iwadii ipilẹ lori awọn iru ẹrọ ajesara tuntun, mRNA pataki julọ. Lara wọn, awọn ifunni ti Drew Weissman ati Dokita Katalin Kariko, awọn olugba ti 2021 Lasker Clinical Research Eye, jẹ pataki julọ.

Ilana ti o wa lẹhin awọn ajesara acid nucleic jẹ fidimule ninu ofin aringbungbun Watson ati Crick ti DNA ti wa ni kikọ sinu mRNA, ati pe mRNA ti tumọ si awọn ọlọjẹ. O fẹrẹ to 30 ọdun sẹyin, a fihan pe iṣafihan DNA tabi mRNA sinu sẹẹli tabi eyikeyi ẹda alãye yoo ṣe afihan awọn ọlọjẹ ti a pinnu nipasẹ awọn itọsi acid nucleic. Laipẹ lẹhinna, imọran ajesara nucleic acid jẹ ifọwọsi lẹhin ti awọn ọlọjẹ ti a fihan nipasẹ DNA exogenous ti han lati fa esi aabo aabo. Sibẹsibẹ, awọn ohun elo gidi-aye ti awọn ajesara DNA ti ni opin, lakoko nitori awọn ifiyesi ailewu ti o ni nkan ṣe pẹlu sisọpọ DNA sinu jiini eniyan, ati nigbamii nitori iṣoro ti igbelosoke ifijiṣẹ daradara ti DNA sinu arin.

Ni idakeji, mRNA, botilẹjẹpe o ni ifaragba si hydrolysis, dabi ẹni pe o rọrun lati ṣe afọwọyi nitori awọn iṣẹ mRNA laarin cytoplasm ati nitorinaa ko nilo lati fi awọn acids nucleic sinu arin. Awọn ọdun mẹwa ti iwadii ipilẹ nipasẹ Weissman ati Kariko, ni ibẹrẹ ni laabu tiwọn ati nigbamii lẹhin iwe-aṣẹ si awọn ile-iṣẹ imọ-ẹrọ meji (Moderna ati BioNTech), yori si ajesara mRNA kan di otitọ. Kini bọtini si aṣeyọri wọn?

Wọn bori ọpọlọpọ awọn idiwọ. mRNA jẹ idanimọ nipasẹ awọn olugba idanimọ ilana eto ajẹsara innate (FIG. 1), pẹlu awọn ọmọ ẹgbẹ ti idile olugba Toll-like (TLR3 ati TLR7 / 8, eyiti o ni imọlara RNA ti o ni ilọpo meji ati ọkan-ara, ni atele) ati retinoic acid nfa ọna jiini I amuaradagba (RIG-1), eyiti o jẹ ki igbona-ara ati ilana RI ti sẹẹli jẹ idanimọ sẹẹli (RIG) Ṣe idanimọ RNA kukuru kukuru-meji o si mu iru I interferon ṣiṣẹ, nitorinaa mu eto ajẹsara mu adaṣe ṣiṣẹ). Nitorinaa, jijẹ mRNA sinu awọn ẹranko le fa iyalẹnu, ni iyanju pe iye mRNA ti o le ṣee lo ninu eniyan le ni opin lati yago fun awọn ipa ẹgbẹ ti ko ṣe itẹwọgba.

Lati ṣawari awọn ọna lati dinku iredodo, Weissman ati Kariko ṣeto lati loye ọna ti awọn olugba idanimọ ilana ṣe iyatọ laarin RNA ti o jẹ pathogen ati RNA tiwọn. Wọn ṣe akiyesi pe ọpọlọpọ awọn Rna intracellular, gẹgẹbi awọn Rna ribosomal ọlọrọ, ni a ṣe atunṣe pupọ ati ṣe akiyesi pe awọn iyipada wọnyi jẹ ki awọn Rna ti ara wọn yọ kuro ninu idanimọ ajesara.

Aṣeyọri bọtini kan wa nigbati Weissman ati Kariko ṣe afihan pe iyipada mRNA pẹlu pseudouridine dipo waidine dinku imuṣiṣẹ ajẹsara lakoko ti o ni idaduro agbara lati koodu awọn ọlọjẹ. Iyipada yii n mu iṣelọpọ amuaradagba pọ si, to awọn akoko 1,000 ti mRNA ti a ko yipada, nitori mRNA ti a yipada yọ kuro ni idanimọ nipasẹ amuaradagba kinase R (sensọ kan ti o ṣe idanimọ RNA ati lẹhinna phosphorylates ati mu ifosiwewe ipilẹṣẹ itumọ eIF-2a ṣiṣẹ, nitorinaa tiipa itumọ amuaradagba). Pseudouridine títúnṣe mRNA jẹ́ ẹ̀yìn fún àwọn abẹ́rẹ́ àjẹsára mRNA tí ó ní ìwé-àṣẹ tí a gbékalẹ̀ nípasẹ̀ Moderna àti Pfizer-Biontech.

Aṣeyọri ikẹhin ni lati pinnu ọna ti o dara julọ lati ṣajọ mRNA laisi hydrolysis ati ọna ti o dara julọ lati fi jiṣẹ sinu cytoplasm. Awọn agbekalẹ mRNA lọpọlọpọ ti ni idanwo ni ọpọlọpọ awọn ajesara lodi si awọn ọlọjẹ miiran. Ni ọdun 2017, awọn ẹri ile-iwosan lati iru awọn idanwo bẹẹ ṣe afihan pe ifasilẹ ati ifijiṣẹ ti awọn ajesara mRNA pẹlu awọn ẹwẹ titobi lipid mu imudara ajẹsara pọ si lakoko mimu profaili ailewu iṣakoso kan.

Awọn ijinlẹ ti o ṣe atilẹyin ninu awọn ẹranko ti fihan pe awọn ẹwẹ titobi lipid fojusi awọn sẹẹli ti n ṣafihan antijeni ni sisọ awọn apa inu omi-ara ati ṣe iranlọwọ fun idahun nipasẹ ṣiṣe imuṣiṣẹ ti awọn iru kan pato ti awọn sẹẹli oluranlọwọ CD4 follicular. Awọn sẹẹli T wọnyi le mu iṣelọpọ antibody pọ si, nọmba awọn sẹẹli pilasima ti o pẹ ati iwọn idahun sẹẹli B ti o dagba. Awọn meji ti o ni iwe-aṣẹ lọwọlọwọ COVID-19 mRNA awọn ajesara mejeeji lo awọn agbekalẹ nanoparticle lipid.

Ni akoko, awọn ilọsiwaju wọnyi ni iwadii ipilẹ ni a ṣe ṣaaju ajakaye-arun, gbigba awọn ile-iṣẹ elegbogi laaye lati kọ lori aṣeyọri wọn. awọn ajesara mRNA jẹ ailewu, munadoko ati iṣelọpọ pupọ. Diẹ sii ju awọn iwọn bilionu 1 ti ajesara mRNA ni a ti ṣakoso, ati igbejade iṣelọpọ si awọn iwọn 2-4 bilionu ni ọdun 2021 ati 2022 yoo ṣe pataki si ija agbaye si COVID-19. Laanu, awọn aidogba pataki wa ni iraye si awọn irinṣẹ igbala-aye wọnyi, pẹlu awọn ajesara mRNA ti a nṣakoso lọwọlọwọ julọ ni awọn orilẹ-ede ti o ni owo-wiwọle giga; Ati titi ti iṣelọpọ ajesara ba de opin rẹ, aidogba yoo duro.

Ni gbooro sii, mRNA ṣe ileri owurọ tuntun ni aaye ti ajesara, fifun wa ni aye lati yago fun awọn aarun ajakalẹ-arun miiran, gẹgẹbi imudarasi awọn ajesara aisan, ati idagbasoke awọn ajesara fun awọn arun bii iba, HIV, ati iko ti o pa awọn nọmba nla ti awọn alaisan ati pe ko ni doko pẹlu awọn ọna aṣa. Awọn arun bii akàn, eyiti a ti ro tẹlẹ pe o nira lati koju nitori iṣeeṣe kekere ti idagbasoke ajesara ati iwulo fun awọn ajesara ti ara ẹni, ni a le gbero ni bayi fun idagbasoke awọn oogun ajesara. mRNA kii ṣe nipa awọn ajesara nikan. Awọn ọkẹ àìmọye ti awọn abere mRNA ti a ti lọ sinu awọn alaisan titi di oni ti ṣe afihan aabo wọn, ni ṣiṣi ọna fun awọn itọju RNA miiran gẹgẹbi rirọpo amuaradagba, kikọlu RNA, ati CRISPR-Cas (awọn iṣupọ deede ti awọn atunwi kukuru palindromic interspaced ati Cas endonucrenases ti o somọ) ṣiṣatunṣe pupọ. Iyika RNA ti bẹrẹ.

Awọn aṣeyọri imọ-jinlẹ ti Weissman ati Kariko ti gba awọn miliọnu eniyan là, ati pe irin-ajo iṣẹ Kariko n lọ, kii ṣe nitori pe o jẹ alailẹgbẹ, ṣugbọn nitori pe o jẹ gbogbo agbaye. Arakunrin ti o wọpọ lati orilẹ-ede Ila-oorun Yuroopu kan, o ṣilọ si Amẹrika lati lepa awọn ala imọ-jinlẹ rẹ, nikan lati ni ija pẹlu eto akoko akoko AMẸRIKA, awọn ọdun ti igbeowo iwadii ailoriire, ati idinku kan. Paapaa o gba lati ya idinku owo sisan lati jẹ ki lab naa ṣiṣẹ ati tẹsiwaju iwadii rẹ. Irin-ajo imọ-jinlẹ ti Kariko ti jẹ ọkan ti o nira, eyiti ọpọlọpọ awọn obinrin, awọn aṣikiri ati awọn eniyan kekere ti n ṣiṣẹ ni ile-ẹkọ giga jẹ faramọ. Ti o ba ti ni orire lati pade Dokita Kariko, o ni itumọ ti irẹlẹ; Ó lè jẹ́ àwọn ìnira tó ti ṣẹlẹ̀ sẹ́yìn ló mú kó fìdí rẹ̀ múlẹ̀.

Iṣẹ lile ati awọn aṣeyọri nla ti Weissman ati Kariko ṣe aṣoju gbogbo abala ti ilana imọ-jinlẹ. Ko si awọn igbesẹ, ko si maili. Iṣẹ wọn gun ati lile, to nilo agbara, ọgbọn ati iran. Lakoko ti a ko gbọdọ gbagbe pe ọpọlọpọ eniyan kakiri agbaye tun ko ni aye si awọn ajesara, awọn ti wa ni orire to lati ni ajesara lodi si COVID-19 dupẹ fun awọn anfani aabo ti awọn ajesara. Oriire si awọn onimọ-jinlẹ ipilẹ meji ti iṣẹ iyalẹnu wọn ti jẹ ki awọn ajesara mRNA jẹ otitọ. Mo darapọ mọ ọpọlọpọ awọn miiran ni sisọ ọpẹ ailopin mi si wọn.