iroyin

Hyperlipidemia ti o dapọ jẹ ijuwe nipasẹ awọn ipele pilasima ti o ga ti awọn lipoproteins iwuwo kekere (LDL) ati awọn lipoproteins ọlọrọ triglyceride, ti o yori si eewu ti o pọ si ti arun inu ọkan ati ẹjẹ atherosclerotic ninu olugbe alaisan yii.
ANGPTL3 ṣe idiwọ lipoprotein lipase ati endosepiase, bakanna bi gbigba ẹdọ ti lipoprotein ọlọrọ triglyceride. Awọn gbigbe ti iyatọ aiṣiṣẹ ANGPTL3 ni awọn ipele kekere ti triglycerides, LDL cholesterol, idaabobo awọ lipoprotein iwuwo giga (HDL), ati idaabobo awọ HDL ti kii ṣe HDL, bakanna bi eewu kekere ti atherosclerotic arun inu ọkan ati ẹjẹ. zodasiran jẹ oogun RNA (RNAi) kekere kan ti o ni idiwọ ti o fojusi ikosile ANGPTL3 ninu ẹdọ.

Hyperlipidemia ti o dapọ n tọka si awọn ipele giga ti idaabobo awọ lipoprotein iwuwo kekere (LDL-C) ati lipoprotein ọlọrọ triglyceride. Awọn lipoproteins ọlọrọ Triglyceride (pẹlu chylomicrons, lipoproteins iwuwo kekere pupọ (VLDL), ati idaabobo awọ iyokù) ṣe ipa pataki ninu idagbasoke arun atherosclerotic. Ko si itọju to munadoko fun hyperlipidemia adalu.
Bates ni a mọ lati dinku awọn ipele triglyceride (TG), ṣugbọn idinku jẹ opin. Ni akoko kanna, awọn oogun ti o dinku TG pẹlu Bates (bii eicosapentaenoic acetic acid, ati bẹbẹ lọ) ko ni ipa pataki lori eewu ti arun atherosclerotic ti o fa nipasẹ awọn ipele idaabobo awọ to ku. Ni afikun, awọn iwadii iṣaaju ninu awọn alaisan ti o mu awọn statins tẹlẹ ti fihan pe apapọ awọn oogun TG-isalẹ ko dinku eewu ti awọn iṣẹlẹ inu ọkan ati ẹjẹ. Awọn ifosiwewe wọnyi jẹ ki itọju ti hyperlipidemia ti o dapọ le nira pupọ.
ANGPTL3 (angiopoietin-like protein 3) ṣe ilana awọn lipids ati iṣelọpọ lipoprotein, pẹlu TG ati idaabobo awọ lipoprotein ti kii-giga-giga (HDL-C), nipa didi idilọwọ lipoprotein lipase, endosepiase, ati lipoprotein iwuwo kekere (LDL) ti o gbẹkẹle hepatic lipoprotein ti o gbẹkẹle. A ti rii pe iyatọ inactivation ANGPTL3 yori si alekun lipoprotein lipase ati iṣẹ ṣiṣe endosepiase, eyiti o yori si awọn ipele lipoprotein pilasima kekere ni ọpọlọpọ awọn ọran, Iwọnyi pẹlu awọn lipoproteins ọlọrọ triglyceride (ie Chylomicrons, cholesterol ti o ku, VLDL, alabọde iwuwo lipoprotein [HDL-density), lipoprotein lipoprotein alabọde, HDL, LDL, LDL, HDD, LDL, HDD, LDL, HDD, LDL, HDD, LDL, HDD, LDL, LTD, lipoprotein lipoprotein kekere. lipoprotein (a), ati awọn paati idaabobo awọ wọn. Awọn eniyan heterozygous ti o gbe iyatọ yii ni isunmọ 40% eewu ti o dinku eewu atherosclerotic, ati pe a ko rii phenotype ile-iwosan ti ko dara. ANGPTL3 ṣe afihan ninu ẹdọ, ati awọn itọju ipalọlọ jiini ti o fojusi mRNA rẹ, ti a mọ si awọn oogun RNA (siRNA) kekere ti o ni idiwọ, jẹ itọju arabara ti o ni ileri fun hyperlipidemia.
Ni Oṣu Kẹsan Ọjọ 12, Ọdun 2024, Iwe Iroyin Isegun New England (NEJM) ṣe atẹjade iwadi ARCHES 2 kan ti o jẹrisi pe zodasiran oogun siRNA dinku awọn ipele TG ni pataki ni awọn alaisan ti o ni hyperlipidemia adalu [1]. ARCHES-2 jẹ afọju-meji, iṣakoso ibi-aye, iwọn-iwọn iwadii ipele 2b idanwo. Lapapọ awọn alaisan 204 pẹlu hyperlipidemia adalu (awọn ipele TG ãwẹ 150-499 mg/dL, awọn ipele LDL-C ³70 mg/dL tabi ti kii-HDL-C awọn ipele ³100 mg/dL) ni a forukọsilẹ. Wọn pin si ẹgbẹ zodasiran 50 mg, ẹgbẹ 100 mg, ẹgbẹ 200 mg ati ẹgbẹ iṣakoso ibibo. Awọn alaisan gba awọn abẹrẹ abẹ-ara ni ọsẹ 1 ati 12, ati pe wọn gba ajẹsara-tẹle titi di ọsẹ 36.
Ipari ipari akọkọ ni iyipada ogorun ninu TG lati ipilẹsẹ si ọsẹ 24. Iwadi na ri pe nipasẹ ọsẹ 24, awọn ipele TG ninu ẹgbẹ zodasiran ti dinku ni pataki ni ọna ti o gbẹkẹle iwọn lilo (awọn ipele TG ni ẹgbẹ iwọn lilo kọọkan ti dinku nipasẹ 51, 57 ati 63 ogorun ojuami, lẹsẹsẹ, ni akawe pẹlu awọn ti o wa ninu ẹgbẹ ibibo) (P<0.001). ANGPTL3 tun dinku nipasẹ awọn aaye ogorun 54, awọn aaye ogorun 70 ati awọn aaye ogorun 74, lẹsẹsẹ. Awọn ipele ti kii-hdl-c dinku nipasẹ 29 ogorun ojuami, 29 ogorun ojuami, ati 36 ogorun ojuami, apolipoprotein B awọn ipele din ku nipa 19 ogorun ojuami, 15 ogorun ojuami, ati 22 ogorun ojuami, ati LDL-C ipele ti din ku nipa 16 ogorun ojuami, 14 ogorun ojuami, ati 20 ogorun si awọn esi, 3. Ni ọsẹ 24, zodasiran
Ni 88% ti awọn alaisan ni ẹgbẹ 200 mg, ãwẹ TG ti ṣubu si iwọn deede.

Awọn itọka pupa ni awọn ọjọ 1 ati 12 tọka si zodasiran tabi iṣakoso pilasibo.

Awọn ipele TG ãwẹ dinku si deede ni ọsẹ 24 (150
mg/dL tabi kere si)
Ọwọn kọọkan duro fun alaisan kan.

Iwadi na tun ṣe akiyesi pe zotasiran jẹ ailewu ni gbogbo awọn ẹgbẹ iwọn lilo, pẹlu awọn alaisan 2 nikan ti dawọ iwadi naa nitori awọn iṣẹlẹ ti ko dara (1 ninu ẹgbẹ ibibo ati 1 ni ẹgbẹ 100 mg zotasiran). Gbogbo awọn iṣẹlẹ ikolu ti o ṣe pataki ni ẹgbẹ zotasiran gba pada nipasẹ opin iwadi, ati pe iku kan wa ninu ẹgbẹ ibibo. Iṣẹlẹ aibalẹ nikan ti ibakcdun ni ilosoke ninu HBA1c ni ẹgbẹ 200 mg zotasiran ni akawe pẹlu pilasibo (itumọ iyipada lati ipilẹṣẹ si ọsẹ 24 [± SD], 0.38 ± 0.66% vs. -0.03 ± 0.88% ni awọn alaisan ti o ni àtọgbẹ ti tẹlẹ). Awọn alaisan laisi àtọgbẹ jẹ 0.12 ± 0.19% vs. -0.03± 0.19%).
Ni pato, fere gbogbo awọn alaisan ti o wa ninu iwadi naa (96%) ni a nṣe itọju pẹlu awọn statins (37% eyiti o jẹ awọn statins ti o ga julọ), 1% ti wa ni itọju pẹlu proprotein-protein-converting enzyme subtilysin 9 inhibitor (PCSK9i), ati 21% ti wa ni itọju pẹlu fibrates. Nitorinaa, afikun ti zodasiran lori ipilẹ ti ilana itọju aṣa lọwọlọwọ tun ṣaṣeyọri awọn ipa idinku ọra pupọ, eyiti o pese ilana tuntun fun itọju hyperlipidemia ti o dapọ ni ọjọ iwaju.
Ni ọsẹ 24, iwọn lilo ti o pọju ti 200 miligiramu ti zotasiran ninu iwadi naa dinku awọn ipele idaabobo awọ ti o ku nipasẹ 34.4 mg/dL ni akawe si placebo. Da lori awọn awoṣe lọwọlọwọ, idinku yii ni a nireti lati dinku awọn iṣẹlẹ ikolu ti ọkan pataki nipasẹ 20 ogorun. zodasiran ni agbara lati ṣee lo bi monotherapy fun gbogbo awọn paati lipoprotein lati dinku eewu ti awọn iṣẹlẹ inu ọkan ati ẹjẹ ni awọn alaisan. Nitorinaa, iwadii siwaju jẹ pataki lati pinnu agbara oogun yii ni idinku eewu ti arun atherosclerotic.
Ipele 2b, afọju-meji, laileto, iwadii MUIR ti iṣakoso ibibo, ti a tẹjade ni akoko kanna ni NEJM, lo oogun siRNA miiran, plozasiran, lati tọju hyperlipidemia adalu [2]. plozasiran jẹ apẹrẹ lati dinku ikosile ti APOC3, jiini fifi koodu apolipoprotein C3 (APOC3), olutọsọna ti iṣelọpọ TG, ninu ẹdọ, nitorinaa dinku TG ati awọn ipele idaabobo awọ iyokù. Awọn idinku ninu TG ati awọn ipele idaabobo awọ iyokù ti a ṣe akiyesi ninu iwadi jẹ iru awọn ti a ri ninu iwadi ARCHES-2. Nitorinaa, o ṣe akiyesi pe ninu awọn alaisan ti o ni hyperlipidemia ti o dapọ, awọn oogun mejeeji ni awọn ipa kanna ni idinku ipele lipoprotein ọlọrọ triglyceride ati idaabobo awọ iyokù.
Awọn abajade ti awọn iwadii siRNA meji fihan pe eyi jẹ ẹgbẹ ti o ni ileri pupọ ti awọn oogun ti yoo mu awọn aṣayan tuntun wa fun itọju hyperlipidemia ti o dapọ ati ilọsiwaju awọn abajade inu ọkan ati ẹjẹ ni awọn alaisan.