iroyin

Botilẹjẹpe o ṣọwọn diẹ, iṣẹlẹ gbogbogbo ti ibi ipamọ lysosomal jẹ nipa 1 ni gbogbo awọn ibimọ 5,000 laaye. Ni afikun, ti fere 70 ti a mọ awọn rudurudu ipamọ lysosomal, 70% ni ipa lori eto aifọkanbalẹ aarin. Awọn rudurudu apilẹ-ẹyọkan yii fa ailagbara lysosomal, ti o mu abajade aisedeede ti iṣelọpọ, dysregulation ti amuaradagba ibi-afẹde mammalian ti rapamycin (mTOR, eyiti o ṣe idiwọ iredodo deede), ailagbara autophagy, ati iku sẹẹli nafu. Ọpọlọpọ awọn itọju ailera ti o fojusi awọn ilana ilana pathologic ti o wa ni ipilẹ ti arun ibi-itọju lysosomal ti ni ifọwọsi tabi wa labẹ idagbasoke, pẹlu itọju aropo enzymu, itọju idinku sobusitireti, itọju ailera chaperone molikula, itọju jiini, ṣiṣatunṣe pupọ, ati itọju ailera neuroprotective

Niemann-pick arun Iru C jẹ ibi ipamọ lysosomal cellular cholesterol rudurudu ti o fa nipasẹ awọn iyipada bialelic ni boya NPC1 (95%) tabi NPC2 (5%). Awọn aami aiṣan ti iru C ti arun Niemann-Pick pẹlu iyara, idinku iṣan apaniyan ni igba ikoko, lakoko ti awọn ọmọde ti o ti pẹ, ọdọ, ati awọn fọọmu ibẹrẹ ti agbalagba pẹlu splenomegaly, paralysis gaze supranuclear ati cerebellar ataxia, dysarticulationia, ati iyawere ilọsiwaju.

Ninu iwe akọọlẹ yii, Bremova-Ertl et al ṣe ijabọ awọn abajade ti afọju meji, iṣakoso ibibo, idanwo adakoja. Idanwo naa lo oluranlowo neuroprotective ti o pọju, amino acid analogue N-acetyl-L-leucine (NALL), lati ṣe itọju Niemann-Pick arun iru C. Wọn gba awọn ọdọ 60 aami aisan ati awọn alaisan agbalagba ati awọn esi ti o ṣe afihan ilọsiwaju pataki ni apapọ Dimegilio (ipari akọkọ) ti Aṣeye Ataxia ati Iwọn Iwọn.

Awọn idanwo ile-iwosan ti N-acetyl-DL-leucine (Tanganil), ije-ije ti NALL ati n-acetyl-D-leucine, dabi ẹni pe o ni idari pupọ nipasẹ iriri: ilana iṣe iṣe ko ti ṣalaye ni kedere. N-acetyl-dl-leucine ti fọwọsi fun itọju vertigo nla lati awọn ọdun 1950; Awọn awoṣe ẹranko daba pe oogun naa n ṣiṣẹ nipa tunṣe iwọntunwọnsi overpolarization ati depolarization ti awọn neuronu vestibular aarin. Lẹhinna, Strupp et al. royin awọn abajade ti iwadii igba diẹ ninu eyiti wọn ṣe akiyesi awọn ilọsiwaju ninu awọn ami aisan ni awọn alaisan 13 pẹlu degenerative cerebellar ataxia ti awọn oriṣiriṣi etiologies, awọn awari ti o jọba ni anfani lati wo oogun naa lẹẹkansi.

Ilana nipasẹ eyiti n-acetyl-DL-leucine ṣe ilọsiwaju iṣẹ aifọkanbalẹ ko sibẹsibẹ han, ṣugbọn awọn awari ninu awọn awoṣe asin meji, ọkan ninu iru arun Niemann-Pick C ati ekeji ti GM2 ganglioside storage disorder Variant O (Aisan Sandhoff), arun lysosomal neurodegenerative miiran, ti fa akiyesi lati yipada si NALL. Ni pato, iwalaaye ti Npc1-/- eku ti a tọju pẹlu n-acetyl-DL-leucine tabi NALL (L-enantiomers) dara si, lakoko ti iwalaaye awọn eku ti a tọju pẹlu n-acetyl-D-leucine (D-enantiomers) ko ṣe, ni iyanju pe NALL jẹ fọọmu ti nṣiṣe lọwọ ti oogun naa. Ninu iwadi ti o jọra ti GM2 ganglioside ipamọ rudurudu iyatọ iyatọ O (Hexb-/-), n-acetyl-DL-leucine yorisi iwọntunwọnsi ṣugbọn itẹsiwaju pataki ti igbesi aye ninu awọn eku.

Lati ṣawari ilana iṣe ti n-acetyl-DL-leucine, awọn oniwadi ṣewadii ipa ọna ti iṣelọpọ ti leucine nipa wiwọn awọn metabolites ni awọn sẹẹli cerebellar ti awọn ẹranko mutant. Ni iyatọ O awoṣe ti GM2 ganglioside ipamọ rudurudu, n-acetyl-DL-leucine deede glukosi ati glutamate ti iṣelọpọ agbara, mu autophagy, ati ki o mu awọn ipele ti superoxide dismutase (ohun ti nṣiṣe lọwọ atẹgun scavger). Ninu awoṣe C ti arun Niemann-Pick, awọn iyipada ninu glukosi ati iṣelọpọ antioxidant ati awọn ilọsiwaju ninu iṣelọpọ agbara mitochondrial ni a ṣe akiyesi. Botilẹjẹpe L-leucine jẹ oluṣiṣẹ mTOR ti o lagbara, ko si iyipada ninu ipele tabi phosphorylation ti mTOR lẹhin itọju pẹlu n-acetyl-DL-leucine tabi awọn enantiomers ni boya awoṣe Asin.

Ipa neuroprotective ti NALL ni a ti ṣakiyesi ni awoṣe Asin kan ti ipalara cortical ti o fa ipalara ọpọlọ. Awọn ipa wọnyi pẹlu didasilẹ awọn asami neuroinflammatory, idinku iku sẹẹli cortical, ati imudarasi ṣiṣan autophagy. Lẹhin itọju NALL, ọkọ ayọkẹlẹ ati awọn iṣẹ oye ti awọn eku ti o farapa ti tun pada ati iwọn ọgbẹ ti dinku.

Idahun iredodo ti eto aifọkanbalẹ aarin jẹ ami iyasọtọ ti ọpọlọpọ awọn rudurudu ibi ipamọ lysosomal neurodegenerative. Ti neuroinflammation le dinku pẹlu itọju NALL, awọn aami aisan ile-iwosan ti ọpọlọpọ, ti kii ṣe gbogbo, awọn rudurudu ibi ipamọ lysosomal neurodegenerative le ni ilọsiwaju. Gẹgẹbi iwadi yii ṣe fihan, NALL tun nireti lati ni awọn amuṣiṣẹpọ pẹlu awọn itọju ailera miiran fun arun ibi ipamọ lysosomal.

Ọpọlọpọ awọn rudurudu ipamọ lysosomal tun ni nkan ṣe pẹlu ataxia cerebellar. Gẹgẹbi iwadi agbaye ti o kan awọn ọmọde ati awọn agbalagba ti o ni awọn rudurudu ibi ipamọ ganglioside GM2 (Arun Tay-Sachs ati arun Sandhoff), ataxia dinku ati pe iṣakoso mọto daradara dara si lẹhin itọju NALL. Sibẹsibẹ, nla kan, multicenter, afọju-meji, laileto, iwadii iṣakoso ibibo fihan pe n-acetyl-DL-leucine ko ni imunadoko ni ile-iwosan ni awọn alaisan ti o ni idapo (ijogun, ti kii jogun, ati ti ko ṣe alaye) cerebellar ataxia. Wiwa yii ni imọran pe ipa le ṣe akiyesi nikan ni awọn idanwo ti o kan awọn alaisan pẹlu ataxia cerebellar ti a jogun ati awọn ilana iṣe iṣe ti a ṣe atupale. Ni afikun, nitori NALL dinku neuroinflammation, eyi ti o le ja si ipalara ọpọlọ, awọn idanwo ti NALL fun itọju ti ipalara ti o ni ipalara le ṣe ayẹwo.