iroyin

Chimeric antigen receptor (CAR) T cell ailera ti di itọju pataki fun loorekoore tabi refractory hematological malignancies. Lọwọlọwọ, awọn ọja auto-CAR T mẹfa wa ti a fọwọsi fun ọja ni Amẹrika, lakoko ti awọn ọja CAR-T mẹrin wa ti a ṣe akojọ ni Ilu China. Ni afikun, ọpọlọpọ awọn ọja autologous ati allogeneic CAR-T wa labẹ idagbasoke. Awọn ile-iṣẹ elegbogi pẹlu awọn ọja iran atẹle wọnyi n ṣiṣẹ lati mu imudara ati ailewu ti awọn itọju ti o wa tẹlẹ fun awọn aiṣedeede hematological lakoko ti o fojusi awọn èèmọ to lagbara. Awọn sẹẹli CAR T tun ti ni idagbasoke lati tọju awọn arun ti kii ṣe alaiṣe gẹgẹbi awọn arun autoimmune.

Iye owo CAR T ga (ni lọwọlọwọ, idiyele CAR T/ CAR ni Amẹrika wa laarin 370,000 ati 530,000 dọla AMẸRIKA, ati pe awọn ọja CAR-T ti ko gbowolori ni Ilu China jẹ 999,000 yuan / ọkọ ayọkẹlẹ). Pẹlupẹlu, iṣẹlẹ giga ti awọn aati majele ti o lagbara (paapaa ite 3/4 immunoeffector cell-related neurotoxic syndrome [ICANS] ati aarun itusilẹ cytokine [CRS]) ti di idiwọ nla fun awọn eniyan kekere - ati awọn eniyan ti n wọle aarin lati gba itọju sẹẹli CAR T.

Laipe, Ile-ẹkọ Imọ-ẹrọ India ti Mumbai ati Ile-iwosan Iranti Iranti Mumbai Tata ni ifowosowopo lati ṣe agbekalẹ ọja CD19 CAR T tuntun ti eniyan (NexCAR19), ipa rẹ jẹ iru awọn ọja to wa tẹlẹ, ṣugbọn aabo to dara julọ, pataki julọ ni pe idiyele jẹ idamẹwa kan ti awọn ọja kanna ti Amẹrika.

Gẹgẹbi mẹrin ti awọn itọju CAR T mẹfa ti a fọwọsi nipasẹ Awọn ipinfunni Ounje ati Oògùn AMẸRIKA (FDA), NexCAR19 tun fojusi CD19. Bibẹẹkọ, ninu awọn ọja ti a fọwọsi ni iṣowo ni Amẹrika, ajẹku antibody ni opin CAR nigbagbogbo wa lati awọn eku, eyiti o ṣe idiwọ itẹramọṣẹ rẹ nitori eto ajẹsara mọ ọ bi ajeji ati nikẹhin yoo parẹ kuro. NexCAR19 ṣe afikun amuaradagba eniyan si opin apakokoro Asin.

Awọn ijinlẹ yàrá ti fihan pe iṣẹ-ṣiṣe antitumor ti Awọn ọkọ ayọkẹlẹ “eniyan” jẹ afiwera si ti awọn ọkọ ayọkẹlẹ ti a murine, ṣugbọn pẹlu awọn ipele kekere ti iṣelọpọ cytokine ti o fa. Bi abajade, awọn alaisan ni eewu ti o dinku ti idagbasoke CRS ti o lagbara lẹhin gbigba itọju CAR T, eyiti o tumọ si pe aabo ti ni ilọsiwaju.

Lati jẹ ki awọn idiyele dinku, ẹgbẹ iwadii NexCAR19 ṣe idagbasoke, idanwo ati ṣe iṣelọpọ ọja ni kikun ni Ilu India, nibiti iṣẹ ti din owo ju ni awọn orilẹ-ede ti n wọle ga.
Lati ṣafihan CAR sinu awọn sẹẹli T, awọn oniwadi nigbagbogbo lo awọn lentiviruses, ṣugbọn awọn lentivirus jẹ gbowolori. Ni Orilẹ Amẹrika, rira awọn vectors lentiviral to fun idanwo eniyan 50 le jẹ $800,000. Awọn onimo ijinlẹ sayensi ni ile-iṣẹ idagbasoke NexCAR19 ṣẹda ọkọ ayọkẹlẹ ifijiṣẹ jiini funrararẹ, dinku awọn idiyele iyalẹnu. Ni afikun, ẹgbẹ iwadii India ti rii ọna ti o din owo lati ṣe agbejade awọn sẹẹli ti iṣelọpọ, yago fun lilo awọn ẹrọ adaṣe adaṣe gbowolori. NexCAR19 n gba lọwọlọwọ nipa $48,000 fun ẹyọkan, tabi idamẹwa idiyele ti ẹlẹgbẹ AMẸRIKA rẹ. Gẹgẹbi olori ile-iṣẹ ti o ni idagbasoke NexCAR19, iye owo ọja naa nireti lati dinku siwaju sii ni ọjọ iwaju.

Nikẹhin, aabo ti o ni ilọsiwaju ti itọju yii ni akawe si awọn ọja miiran ti FDA-fọwọsi tumọ si pe ọpọlọpọ awọn alaisan ko nilo lati gba pada ni ile-iṣẹ itọju aladanla lẹhin ti o gba itọju naa, siwaju sii idinku awọn idiyele fun awọn alaisan.

Hasmukh Jain, onimọ-jinlẹ iṣoogun kan ni Ile-iṣẹ Iranti Iranti Tata ni Mumbai, ṣe ijabọ itupalẹ data apapọ ti Ipele 1 ati Awọn idanwo Ipele 2 ti NexCAR19 ni Awujọ Amẹrika ti Hematology (ASH) apejọ ọdọọdun 2023.
Igbeyewo Ipele 1 (n = 10) jẹ idanwo aarin kan ti a ṣe lati ṣe idanwo aabo ti 1 × 107 si 5 × 109 CAR T awọn abere sẹẹli ninu awọn alaisan ti o ni ifasẹyin / refractory tan kaakiri B-cell lymphoma (r / r DLBCL), ti n yipada lymphoma follicular (tFL), ati akọkọ mediastinal nla B-cell lymphoma (P. Idanwo Alakoso 2 (n = 50) jẹ apa kan, iwadii ile-iṣẹ multicenter ti o forukọsilẹ awọn alaisan ≥15 ọdun ti ọjọ-ori pẹlu r/r B-cell malignancies, pẹlu ibinu ati occult B-cell lymphomas ati aisan lukimia lymphoblastic nla. Awọn alaisan ni a fun NexCAR19 ni ọjọ meji lẹhin gbigba fludarabine pẹlu cyclophosphamide. Iwọn ibi-afẹde jẹ ≥5 × 107/kg awọn sẹẹli CAR T. Ipari ipari akọkọ jẹ oṣuwọn esi idi (ORR), ati awọn aaye ipari keji pẹlu iye akoko idahun, awọn iṣẹlẹ buburu, iwalaaye ti ko ni ilọsiwaju (PFS), ati iwalaaye gbogbogbo (OS).
Lapapọ awọn alaisan 47 ni a tọju pẹlu NexCAR19, 43 ti wọn gba iwọn lilo ibi-afẹde. Lapapọ ti awọn alaisan 33/43 (78%) pari igbelewọn 28-ọjọ lẹhin idapo. ORR jẹ 70% (23/33), eyiti 58% (19/33) ṣe aṣeyọri esi pipe (CR). Ninu ẹgbẹ lymphoma, ORR jẹ 71% (17/24) ati CR jẹ 54% (13/24). Ninu ẹgbẹ iṣọn lukimia, oṣuwọn CR jẹ 66% (6/9, MRD-odi ni awọn ọran 5). Akoko atẹle agbedemeji fun awọn alaisan ti o ni idiyele jẹ awọn ọjọ 57 (ọjọ 21 si 453). Ni 3 - ati atẹle oṣu 12, gbogbo awọn alaisan mẹsan ati awọn idamẹrin mẹta ti awọn alaisan ṣetọju idariji.
Ko si awọn iku ti o ni ibatan itọju. Ko si ọkan ninu awọn alaisan ti o ni ipele eyikeyi ti ICANS. 22/33 (66%) awọn alaisan ni idagbasoke CRS (61% ite 1/2 ati 6% ite 3/4). Ni pataki, ko si CRS loke ite 3 ti o wa ninu ẹgbẹ lymphoma. Ipele 3/4 cytopenia wa ni gbogbo awọn ọran. Iye agbedemeji ti neutropenia jẹ awọn ọjọ 7. Ni ọjọ 28, ipele 3/4 neutropenia ni a ṣe akiyesi ni awọn alaisan 11/33 (33%) ati ipele 3/4 thrombocytopenia ni a ṣe akiyesi ni awọn alaisan 7/33 (21%). Alaisan 1 nikan (3%) nilo gbigba wọle si ẹka itọju aladanla, awọn alaisan 2 (6%) nilo atilẹyin vasopressor, awọn alaisan 18 (55%) gba tolumab, pẹlu agbedemeji ti 1 (1-4) ati awọn alaisan 5 (15%) gba glucocorticoids. Awọn agbedemeji ipari ti duro je 8 ọjọ (7-19 ọjọ).
Itupalẹ okeerẹ ti data fihan pe NexCAR19 ni ipa to dara ati profaili ailewu ni awọn aiṣedeede r/r B-cell. Ko ni ICANS, akoko kukuru ti cytopenia, ati isẹlẹ kekere ti ite 3/4 CRS, ti o jẹ ki o jẹ ọkan ninu awọn ọja itọju ailera sẹẹli CD19 CAR T ailewu julọ. Oogun naa ṣe iranlọwọ mu irọrun ti lilo ti itọju sẹẹli CAR T ni ọpọlọpọ awọn arun.
Ni ASH 2023, onkọwe miiran royin lori lilo awọn orisun iṣoogun ni ipele 1/2 idanwo ati awọn idiyele ti o nii ṣe pẹlu itọju NexCAR19. Iye idiyele iṣelọpọ ifoju ti NexCAR19 ni awọn alaisan 300 fun ọdun kan ni awoṣe iṣelọpọ tuka ni agbegbe jẹ isunmọ $15,000 fun alaisan kan. Ni ile-iwosan ile-ẹkọ ẹkọ, iye owo apapọ ti iṣakoso ile-iwosan (titi di atẹle ti o kẹhin) fun alaisan jẹ nipa $ 4,400 (nipa $ 4,000 fun lymphoma ati $ 5,565 fun B-ALL). Nikan nipa 14 fun ogorun awọn idiyele wọnyi wa fun awọn iduro ile-iwosan.