iroyin

Cachexia jẹ arun ti eto ara ti o ni ijuwe nipasẹ pipadanu iwuwo, iṣan ati atrophy tissu adipose, ati igbona eto. Cachexia jẹ ọkan ninu awọn ilolu akọkọ ati awọn idi ti iku ni awọn alaisan alakan. A ṣe ipinnu pe iṣẹlẹ ti cachexia ni awọn alaisan alakan le de ọdọ 25% si 70%, ati pe nipa awọn eniyan miliọnu 9 ni agbaye n jiya lati cachexia ni ọdun kọọkan, 80% ti wọn nireti lati ku laarin ọdun kan ti iwadii aisan. Ni afikun, cachexia ni pataki ni ipa lori didara igbesi aye alaisan (QOL) ati mu majele ti o ni ibatan si itọju pọ si.

Idawọle ti o munadoko ti cachexia jẹ pataki nla fun imudarasi didara igbesi aye ati asọtẹlẹ ti awọn alaisan alakan. Bibẹẹkọ, laibikita ilọsiwaju diẹ ninu iwadi ti awọn ilana pathophysiological ti cachexia, ọpọlọpọ awọn oogun ti o da lori awọn ọna ṣiṣe ti o ṣeeṣe nikan ni o munadoko tabi ailagbara. Lọwọlọwọ ko si itọju ti o munadoko ti a fọwọsi nipasẹ Ile-iṣẹ Ounje ati Oògùn AMẸRIKA (FDA).

Cachexia (aisan ajẹsara) jẹ eyiti o wọpọ pupọ ni awọn alaisan ti o ni ọpọlọpọ awọn oriṣi ti akàn, nigbagbogbo ti o yọrisi pipadanu iwuwo, sisọnu iṣan, dinku didara igbesi aye, iṣẹ ailagbara, ati iwalaaye kuru. Gẹgẹbi awọn iṣedede adehun agbaye, iṣọn-ẹjẹ multifactorial yii jẹ asọye bi atọka ibi-ara (BMI, iwuwo [kg] ti a pin nipasẹ giga [m] squared) ti o kere ju 20 tabi, ni awọn alaisan ti o ni sarcopenia, pipadanu iwuwo ti diẹ sii ju 5% ni oṣu mẹfa, tabi pipadanu iwuwo ti o ju 2%. Lọwọlọwọ, ko si awọn oogun ti a fọwọsi ni Amẹrika ati Yuroopu pataki fun itọju cachexia akàn, ti o fa awọn aṣayan itọju to lopin.
Awọn itọnisọna aipẹ ti n ṣeduro iwọn lilo olanzapine kekere lati mu igbadun ati iwuwo pọ si ni awọn alaisan ti o ni akàn to ti ni ilọsiwaju da lori awọn abajade ti iwadii aarin-ọkan. Ni afikun si eyi, lilo igba diẹ ti awọn analogues progesterone tabi awọn glucocorticoids le funni ni awọn anfani to lopin, ṣugbọn eewu ti awọn ipa ẹgbẹ ti ko dara (bii lilo progesterone ti o ni nkan ṣe pẹlu awọn iṣẹlẹ thromboembolic). Awọn idanwo ile-iwosan ti awọn oogun miiran ti kuna lati ṣafihan ipa to lati ṣẹgun ifọwọsi ilana. Botilẹjẹpe anamorine (ẹya ẹnu ti homonu idagba ti o tu awọn peptides silẹ) ti fọwọsi ni Ilu Japan fun itọju cachexia akàn, oogun naa pọ si akopọ ara nikan si iwọn kan, ko mu agbara mimu dara, ati nikẹhin ko fọwọsi nipasẹ Ile-iṣẹ Ounje ati Oògùn AMẸRIKA (FDA). iwulo iyara wa fun ailewu, munadoko ati awọn itọju ti a fojusi fun cachexia alakan.
Iyatọ iyatọ idagbasoke 15 (GDF-15) jẹ cytokine ti o ni aapọn ti o sopọ si glia-derived neurotrophic factor family receptor alpha-like protein (GFRAL) ni ọpọlọ ẹhin. Ọna GDF-15-GFRAL ti jẹ idanimọ bi olutọsọna pataki ti anorexia ati ilana iwuwo, ati pe o ṣe ipa kan ninu pathogenesis ti cachexia. Ninu awọn awoṣe ẹranko, GDF-15 le fa cachexia, ati idinamọ GDF-15 le dinku aami aisan yii. Ni afikun, awọn ipele GDF-15 ti o ga ni awọn alaisan alakan ni o ni nkan ṣe pẹlu iwuwo ara ti o dinku ati ibi-iṣan iṣan, agbara ti o dinku, ati kuru iwalaaye, ti n tẹnumọ iye GDF-15 bi ibi-afẹde itọju ailera ti o pọju.
ponsegromab (PF-06946860) jẹ apaniyan monoclonal eniyan ti o yan gaan ti o lagbara lati dipọ si kaakiri GDF-15, nitorinaa ṣe idiwọ ibaraenisepo rẹ pẹlu olugba GFRAL. Ninu idanwo 1b kekere ti aami-ìmọ, awọn alaisan 10 ti o ni cachexia akàn ati awọn ipele GDF-15 kaakiri ti o ga ni a ṣe itọju pẹlu ponsegromab ati ṣafihan awọn ilọsiwaju ni iwuwo, itunra, ati iṣẹ ṣiṣe ti ara, lakoko ti awọn ipele GDF-15 ti omi ara ti ni idinamọ ati awọn iṣẹlẹ buburu kere. Da lori eyi, a ṣe idanwo ile-iwosan Ipele 2 lati ṣe iṣiro aabo ati ipa ti ponsegromab ni awọn alaisan ti o ni cachexia akàn pẹlu awọn ipele GDF-15 ti o ga kaakiri, ni akawe pẹlu placebo, lati ṣe idanwo idawọle pe GDF-15 jẹ pathogenesis akọkọ ti arun na.
Iwadi na pẹlu awọn alaisan agbalagba ti o ni cachexia ti o ni nkan ṣe pẹlu akàn (akàn ẹdọfóró ti kii-kekere, akàn pancreatic, tabi akàn colorectal) pẹlu omi ara GDF-15 ipele ti o kere ju 1500 pg / ml, Ila-oorun Tumor Consortium (ECOG) ipo ipo amọdaju ti ≤3, ati ireti igbesi aye ti o kere ju osu 4.
Awọn alaisan ti o forukọsilẹ ni a yan laileto lati gba awọn abere 3 ti ponsegromab 100 mg, 200 mg, tabi 400 mg, tabi placebo, subcutaneously ni gbogbo ọsẹ mẹrin 4 ni ipin ti 1:1:1. Ipari ipari akọkọ jẹ iyipada ninu iwuwo ara ni ibatan si ipilẹ ni awọn ọsẹ 12. Bọtini ipari Atẹle bọtini ni iyipada lati ipilẹ-ipilẹ ni ikun-iwọn-iwọn-ara anorexia cachexia (FAACT-ACS), igbelewọn ti iṣẹ itọju ailera fun cachexia anorexia. Awọn aaye ipari keji miiran pẹlu cachexia ti o ni ibatan alakan awọn ikun iwe ito iṣẹlẹ, awọn ayipada ipilẹ ninu iṣẹ ṣiṣe ti ara ati awọn aaye ipari gigun ti iwọn lilo awọn ẹrọ ilera oni nọmba ti o wọ. Awọn ibeere akoko yiya ti o kere julọ jẹ pato ni ilosiwaju. Iwadii ailewu pẹlu nọmba awọn iṣẹlẹ buburu lakoko itọju, awọn abajade idanwo yàrá, awọn ami pataki, ati awọn elekitirokariogram. Awọn aaye ipari ti iṣawari ti o wa pẹlu awọn iyipada ipilẹ ti o wa ninu itọka iṣọn-ẹjẹ ti lumbar (agbegbe iṣan ti o pin nipasẹ giga squared) ti o ni nkan ṣe pẹlu iṣọn-ẹjẹ eto.

Apapọ awọn alaisan 187 ni a yan laileto lati gba ponsegromab 100 mg (awọn alaisan 46), 200 mg (awọn alaisan 46), 400 mg (awọn alaisan 50), tabi placebo (awọn alaisan 45). Aadọrin-mẹrin (40%) ni akàn ẹdọfóró sẹẹli ti kii-kekere, 59 (32 ogorun) ni akàn pancreatic, ati 54 (29 ogorun) ni akàn colorectal.
Awọn iyatọ laarin 100 mg, 200 mg, ati 400 mg awọn ẹgbẹ ati placebo jẹ 1.22 kg, 1.92 kg, ati 2.81 kg, lẹsẹsẹ.

Nọmba naa fihan aaye ipari akọkọ (iyipada ni iwuwo ara lati ipilẹsẹ si awọn ọsẹ 12) fun awọn alaisan ti o ni cachexia akàn ninu awọn ẹgbẹ ponsegromab ati awọn ẹgbẹ ibibo. Lẹhin ti n ṣatunṣe fun eewu idije ti iku ati awọn iṣẹlẹ miiran nigbakanna, gẹgẹbi idilọwọ itọju, aaye ipari akọkọ jẹ atupale nipasẹ awoṣe Emax stratified nipa lilo awọn abajade ọsẹ 12 lati inu itupalẹ gigun gigun apapọ Bayesian (osi). Awọn aaye ipari akọkọ ni a tun ṣe atupale ni ọna kanna, ni lilo awọn ibi-afẹde ifoju fun itọju gangan, nibiti awọn akiyesi lẹhin ti gbogbo awọn iṣẹlẹ nigbakanna ti ge ge (nọmba ọtun). Awọn aaye igbẹkẹle (itọkasi ninu nkan

Ipa ti 400 miligiramu ponsegromab lori iwuwo ara jẹ deede laarin awọn ẹgbẹ kekere tito tẹlẹ, pẹlu iru alakan, omi ara GDF-15 ipele quartile, ifihan chemotherapy ti o da lori platinum, BMI, ati igbona eto ipilẹ. Iyipada iwuwo wa ni ibamu pẹlu idinamọ GDF-15 ni awọn ọsẹ 12.

Yiyan ti awọn ẹgbẹ-ẹgbẹ bọtini ti o da lori itupale gigun apapọ ti Bayesian post-hoc, eyiti a ṣe lẹhin titunṣe fun eewu ifigagbaga ti iku ti o da lori ibi-afẹde ifoju ti ilana itọju naa. Awọn aaye arin igbẹkẹle ko yẹ ki o lo bi aropo fun idanwo idawọle laisi awọn atunṣe pupọ. BMI ṣe aṣoju atọka ibi-ara, CRP duro fun amuaradagba C-reactive, ati GDF-15 duro fun ifosiwewe iyatọ idagbasoke 15.
Ni ipilẹṣẹ, ipin ti o ga julọ ti awọn alaisan ninu ẹgbẹ ponsegromab 200 miligiramu royin ko dinku ni ijẹun; Ni afiwe pẹlu pilasibo, awọn alaisan ti o wa ninu ponsegromab 100 miligiramu ati awọn ẹgbẹ 400 miligiramu royin ilọsiwaju ninu ifẹ lati ipilẹṣẹ ni awọn ọsẹ 12, pẹlu ilosoke ninu awọn ikun FAACT-ACS ti 4.12 ati 4.5077, lẹsẹsẹ. Ko si iyatọ pataki ninu awọn ikun FAACT-ACS laarin ẹgbẹ 200 mg ati ẹgbẹ placebo.
Nitori awọn ibeere akoko yiya ti a ti sọ tẹlẹ ati awọn ọran ẹrọ, awọn alaisan 59 ati 68, lẹsẹsẹ, pese data lori awọn ayipada ninu iṣẹ ṣiṣe ti ara ati awọn aaye ipari gait ni ibatan si ipilẹ. Lara awọn alaisan wọnyi, ni akawe si ẹgbẹ ibibo, awọn alaisan ti o wa ninu ẹgbẹ 400 miligiramu ni ilosoke ninu iṣẹ ṣiṣe gbogbogbo ni awọn ọsẹ 12, pẹlu ilosoke ti awọn iṣẹju 72 ti iṣẹ ṣiṣe ti ara ti kii ṣe sedentary fun ọjọ kan. Ni afikun, ẹgbẹ 400 iwon miligiramu tun ni ilosoke ninu itọka iṣan ti iṣan lumbar ni ọsẹ 12.
Iṣẹlẹ ti awọn iṣẹlẹ ti ko dara jẹ 70% ninu ẹgbẹ ponsegromab, ni akawe pẹlu 80% ninu ẹgbẹ placebo, ati pe o waye ni 90% ti awọn alaisan ti o ngba itọju anticancer eto eto ni akoko kanna. Iṣẹlẹ ti ríru ati eebi dinku ni ẹgbẹ ponsegromab.